La 23 decembrie 1959 a fost inaugurat sediul primei instituţii muzeale din oraşul Reşiţa, în imobilul din str. 6 Martie nr. 27, la parterul fostului Sfat popular raional. Prima expoziţie, organizată în trei încăperi, prezenta exponate legate de trecutul istoric îndepărtat, de începutul şi dezvoltarea Uzinelor Reşiţa, ca şi de cadrul natural din împrejurimi. Ca urmare a măririi colecţiilor, la începutul anului 1962 muzeului i s-a repartizat imobilul din str. 7 Noiembrie nr. 50. În 1968 Muzeul Oraşului Reşiţa s-a transformat în Muzeul de Istorie al Judeţului Ca...raş-Severin. La sfârşitul lunii martie 1972 muzeului i-a fost atribuit un nou spaţiu în clădirea din str. 7 Noiembrie nr. 8. Expoziţia organizată cu prilejul inaugurării reprezenta dezvoltarea istorică a societăţii omeneşti de pe teritoriul judeţului Caraş-Severin din paleolitic şi până în epoca contemporană. O altă expoziţie ilustra dezvoltarea mineritului. După ce în primăvara anului 1977 a avut loc o încetare a activităţii muzeale, patrimoniul fiind depozitat într-un spaţiu impropriu, în 1980 colecţiile au fost mutate în str. 6 Martie nr. 27, ocupând întreg etajul clădirii şi câteva spaţii suplimentare în curte. În luna decembrie 1987 se face recepţia noii clădiri a muzeului din B-dul Republicii nr.10, unde funcţionează şi în prezent. Expoziţia cuprinde arheologie: unelte de cremene din paleolitic, neolitic (unelte, ceramică pictată, statuete şi altăraşe), bronz, Hallstatt, epoca dacică, ceramică romană, cărămizi cu ştampile, materiale din castrul Berzovia, epoca medievală (podoabe din argint, bronz şi cupru); numismatică: monede greceşti, romane, bizantine, din epoca modernă şi contemporană; istorie: documente, fotografii; carte veche; etnografie: port, ţesături de interior din zonele Caraş, Herculane, Clisura Dunării, icoane pe sticlă şi lemn; artă românească contemporană; colecţii de minerale.